Зачем нужен кортизол и как привести его уровень в норму?
Кортизол — один из самых известных гормонов в организме. В научно-популярных СМИ и литературе его давно окрестили «гормоном стресса», и большинство читателей знают кортизол именно с этой стороны. Но в целом этот гормон — не враг, у него есть масса полезных функций. Разберемся, что делает с нашим телом кортизол, и как взять гормон под контроль.
Содержание
Память, активность и метаболизм
Самая известная функция кортизола — запуск стрессового ответа «бей или беги». После выброса гормона учащается сердцебиение, поднимается давление, уровень сахара в крови, напрягаются мышцы — все для того, чтобы организм был готов сражаться или убегать. Также под воздействием кортизола временно «приглушаются» менее важные для выживания процессы — в частности, пищеварение, иммунитет и репродуктивные функции.
Из-за такого эффекта многие люди считают кортизол своим врагом. Ведь если организм постоянно в состоянии боевой готовности — в метро или в офисе, где на самом деле не надо бороться за свою жизнь, — то он слишком быстро изнашивается. Поэтому от хронического стресса возникают проблемы с пищеварением, гипертония, диабет и аутоиммунные заболевания.
Фишка кортизола вот в чем: когда его много — это плохо, но когда мало — тоже плохо. Когда содержание гормона находится в здоровых пределах, он делает для нас массу полезных вещей. Рецепторы к кортизолу — клетки, которые способны связываться с ним и благодаря этому менять свое «поведение» — находятся практически в каждом органе. Так что гормон влияет практически на все, что происходит в организме. В частности, он регулирует метаболизм и менструальный цикл, режимы сна и бодрствования, позволяет поддерживать нормальный уровень сахара в крови, бороться с воспалением, контролировать давление, настроение и память и так далее.
4 варианта «неправильного» кортизола
У кортизола, как и у самого человека, есть свои суточные «биоритмы». И любое отклонение от них в какую-либо сторону — повод насторожиться. В идеале суточный график кортизола выглядит так: рано утром уровень гормона достигает своего пика, вы просыпаетесь бодрыми и активными и начинаете делать дела. В течение дня концентрация кортизола постепенно снижается, падая до минимума к ночи — и вы спокойно отправляетесь спать. Если вы с трудом просыпаетесь по утрам, не можете заснуть вечером, испытываете приступы активности после заката или целый день чувствуете усталость — возможно, что-то не так с ритмами кортизола. Точно узнать это можно, лишь сдав анализ на содержание гормона в разное время суток, однако предположить, что проблема в этом, можно и по косвенным признакам.
Ранний пик уровня кортизола заставляет вас просыпаться еще до рассвета — и уснуть снова просто невозможно! Как только вы открываете глаза, мысли начинают стремительно носиться в голове, вам хочется скорее встать и быть активным. Все бы хорошо, но только еще до обеда ваш уровень энергии стремительно падает, и вам хочется прилечь — остаток дня вы проводите на силе воли.
Постоянно повышенный уровень кортизола заставляет вас постоянно куда-то спешить, быстро говорить, перескакивать с одной задачи на другую. Вы одновременно устали и хотите продолжать сворачивать горы. Ажитация, тревога, раздражительность и в конечном счете отсутствие энтузиазма — признаки «передозировки» кортизолом. Как минимум, постоянное состояние «на взводе» грозит выгоранием и бессонницей, как максимум — серьезными хроническими болезнями.
Поздний пик кортизола — типичная проблема «сов». Вы не можете встать и включиться в работу утром, зато ближе к вечеру вы становитесь активным. Приступить к срочному делу в 9 вечера — легко! Но проблема в том, что уснуть в сколько-нибудь приличное время людям с таким «графиком» кортизола оказывается почти невозможно. В итоге вы проводите часы в постели, отвлекая себя чтением ленты соцсетей (а может быть, и книги!) и сериалами — и тем самым поднимаете уровень кортизола еще сильнее. Круг замыкается.
Наконец, низкий уровень кортизола в течение дня — тоже серьезная проблема. Люди с таким нарушением постоянно чувствуют себя изможденными и уставшими, даже если спали достаточно. Встать с утра — это подвиг, прожить день помогают только литры кофе и сила воли. И в любую свободную минутку все, о чем вы можете думать, — как бы прилечь.
Все эти четыре варианта аномального графика кортизола по-своему плохи — и безусловно, требуют коррекции. Как же достичь баланса: просыпаться активным, засыпать уставшим, а в течение дня быть энергичным, но не скатываться в хронический стресс?
Взять кортизол под контроль: 7 простых шагов
Начать можно с питания. В первую очередь ограничив количество сахара в своем рационе. Да, сладкое помогает уменьшить выброс кортизола в ответ на стресс — именно поэтому, видимо, так тянет к тортикам во время дедлайнов и после тяжелого дня. Но хроническое злоупотребление сладостями, напротив, будет вызывать постоянное повышение уровня кортизола. Именно поэтому меньше сахара — меньше стресса в долгосрочной перспективе. Лучше переключитесь с пирожных и батончиков на горький шоколад — исследования показывают, что он также помогает снизить выброс кортизола в ответ на стресс.
Здоровый режим питья тоже важен. Оказывается, обезвоживание провоцирует более сильный стрессовый ответ и, соответственно, активный выброс гормона. Старайтесь регулярно пить воду днем. Некоторые витамины показали эффективность в регулировании уровня кортизола. Например, рыбий жир: прием порядка 2,4 г омега-3-ненасыщенных жирных кислот в день в течение 6 недель значительно снижает концентрацию «гормона стресса» в организме. Врачи также советуют регулярно принимать витамины С и В5 для профилактики «передозировки» кортизолом при хроническом стрессе. Уделяйте достаточно времени физической активности — она может как повысить, так и понизить уровень кортизола (в зависимости от того, к чему вы стремитесь). Но не переборщите!
Если вы чувствуете, что вам не хватает кортизола по утрам, можно уделить время тренировке в первой половине дня — это поможет быстро поднять уровень гормона, чтобы лучше соображать и справляться с трудностями. Не переживайте, что от переутомления не сможете уснуть ночью — активный спорт днем также позволяет снизить вечерний уровень кортизола. Если кортизола вам и так достаточно, и вы страдаете от хронического стресса, занимайтесь со средней интенсивностью — умеренная физическая нагрузка не повышает уровень гормона сразу после тренировки, при этом также эффективно снижает его ночные показатели.
Постарайтесь наладить режим сна. Да, для многих это прозвучит как издевательство, но что делать — более эффективного способа «поставить кортизол на место» (независимо того, был ли он повышен или понижен в течение дня) нет.
Правила известны давно: ложиться в одно и то же время, спать 7-9 часов в сутки, не допускать ночных пробуждений (они сбивают «ритм» кортизола). Плюс — никакого кофеина во второй половине дня, убрать яркий свет (особенно от экранов гаджетов) перед сном, не пить на ночь, не заниматься активным спортом перед сном.
Если ничего из этого не помогает вам улучшить самочувствие, обратитесь к врачу и сдайте анализы на кортизол. Ведь аномально высокий или низкий уровень гормона может указывать на серьезные заболевания — например, синдром Кушинга или болезнь Аддисона. И тут уже банальными методами вроде режима сна и питания не обойтись — придется принимать лекарства, чтобы вернуть показатели кортизола к норме.
Как лечить повышенный кортизол
Эндогенный гиперкортицизм — заболевание, обусловленное гиперпродукцией кортизола, впервые описано ровно 100 лет назад . Наиболее частой его причиной является повышенная секреция АКТГ опухолью гипофиза (80—85%); реже АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой локализации (5—10%) или имеет место первичная патология надпочечников (10—20%) [2—4]. Ежегодно выявляется 2—3 новых случая эндогенного гиперкортицизма на миллион человек . Симптомы эндогенного гиперкортицизма чрезвычайно разнообразны и неспецифичны . На рис. Рисунок . Клинические проявления и осложнения эндогенного гиперкортицизма. перечислены наиболее яркие изменения внешности при гиперкортицизме. Однако все чаще в клинической симптоматике начинает доминировать одно из осложнений или проявлений гиперкортицизма, и усилия врачей, часто безуспешные, направлены на их коррекцию. Действительно, на фоне пандемии ожирения самый частый симптом гиперкортицизма — прибавка массы тела [7] — может классифицироваться как алиментарно-конституциональное ожирение, а гипертония, дислипидемия, нарушение толерантности к углеводам, отсутствие менструаций и снижение либидо — как проявления метаболического синдрома . Другие осложнения эндогенного гиперкортицизма (остеопороз, психические нарушения, в частности депрессия) также широко распространены .
Неудивительно, что при активном скрининге среди пациентов с симптомами эндогенного гиперкортицизма выявляемость заболевания значительно возрастает. Среди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом эндогенный гиперкортицизм обнаруживается в 2—5% случаев . Среди 219 пациентов, обследованных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 4,8% случаев . Скрининг пациентов с артериальной гипертензией подтвердил эндогенный гиперкортицизм у 4% . У 1 из 250 женщин с гирсутизмом причиной изменения внешности была болезнь Иценко—Кушинга . Вместе с тем в отсутствие своевременной диагностики и соответствующего лечения 5-летняя выживаемость больных с эндогенным гиперкортицизмом составляет лишь 50% [14], но даже при паллиативном лечении — двусторонней адреналэктомии — достигает 86% . При своевременной диагностике и лечении ремиссии удается добиться в 80% случаев, и смертность пациентов в ремиссии не отличается от популяционной .
Таким образом, скрининг пациентов на гиперкортицизм и своевременная диагностика позволяют сократить летальность и часто полностью излечить пациента. Терапевты, врачи общей практики, врачи смежных специальностей могут заподозрить эндогенный гиперкортицизм и провести тесты скрининга. Однако ввиду специфических сложностей поиска источника гиперсекреции кортизола компенсации осложнений и лечения этих больных, в дальнейшем пациенты должны быть направлены в крупные высокоспециализированные эндокринологические клиники.
Настоящий обзор литературы посвящен наиболее информативным и доступным методам скрининга и диагностики (но не дифференциального диагноза) гиперкортицизма.
Выбор пациентов для проведения скрининга
Скрининг для выявления гиперпродукции кортизола наиболее оправдан среди следующих категорий пациентов :
- 1) молодые люди с необычными проявлениями для их возраста (например, остеопороз с низкотравматичными переломомами, плохо контролируемый сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин);
- 2) пациенты с изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений
- 3) дети с задержкой роста в сочетании с увеличением массы тела;
- 4) пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника.
Основные подходы к диагностике
Для первоначального скрининга рекомендуются следующие тесты :
- А) определение уровня свободного кортизола в суточной моче;
- Б) определение уровня свободного кортизола в слюне, собранной пациентом в вечернее время (в 23:00);
- В) малая проба с дексаметазоном (определение уровня кортизола в крови утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00).
Другие исследования для диагностики эндогенного гиперкортицизма [длинный тест с дексаметазоном (2 мг в день в течение 48 ч); исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23:00 у бодрствующего или спящего пациента] более трудоемки или требуют госпитализации пациента и поэтому не предлагаются в качестве первых методов скрининга .
Существуют общие ограничения для всех методов диагностики эндогенного гиперкортицизма : беременность, прием глюкокортикоидных гормонов (перед проведением скрининга важно собрать информацию обо всех медикаментах, получаемых пациентом перед появлением клинических симптомов или в настоящее время, чтобы исключить ятрогенный гиперкортицизм); острые инфекционные заболевания; обострение хронических заболеваний; тяжелые соматические заболевания (почечная и печеночная недостаточность), терминальные состояния, острые периоды инсульта и инфаркта; диагностированные злокачественные новообразования; тяжелые психические расстройства; злоупотребление алкоголем (диагноз хронического алкоголизма или употребление крепких алкогольных напитков ежедневно).
При указанных состояниях интерпретация результатов исследования затруднительна или невозможна.
Ввиду низкой диагностической информативности не рекомендуется использовать случайное определение уровня кортизола в слюне или сыворотке крови, а также АКТГ, в том числе в утренние часы, исследовать мочу на 17-кетостероиды, проводить тест толерантности к инсулину с определением кортизола, тест с лоперамидом. Нецелесообразно проводить тесты, которые используются для дифференциальной диагностики уже установленного гиперкортицизма (например, ритм АКТГ, большая проба с дексаметазоном (8 мг)).
Методы визуализации (МРТ, КТ и т.д.) оправданы уже после лабораторного подтверждения гиперкортицизма из-за высокой распространенности инсиденталом в популяции, а также высокой стоимости .
Свободный кортизол в суточной моче
Исследование свободного кортизола в моче для диагностики гиперкортицизма используется с 70-х годов XX века . Почки выделяют свободный кортизол, не связанный с глобулином. Однако измерение кортизола в моче требует предварительной экстракции . В качестве точки разделения предлагается верхняя граница нормального значения, разработанная для соответствующего метода, что позволяет добиться приблизительно 80—89% чувствительности и специфичности . Некоторые исследователи [21] указывают на зависимость уровня кортизола в моче от пола. Кроме того, имеются данные о более низкой информативности определения кортизола в суточной моче по сравнению с другими методами (малой пробой с дексаметазоном и кортизолом в вечерней слюне).
Сбор материала и ограничения метода
Важно удостовериться, что пациент собрал всю мочу за 24 ч. Первую утреннюю порцию мочи выливают. Сбор мочи начинается с пустого мочевого пузыря, затем собираются все порции мочи, в том числе первая утренняя порция на следующий день. Во время сбора моча должна находиться в холодильнике (не в морозильном отделении). Общий объем мочи измеряется с точностью до 50 мл . Пациентам рекомендуется не увеличивать потребление жидкости в период сбора мочи. Известно, что употребление более 5 л жидкости достоверно увеличивает содержание свободного кортизола в моче . Ухудшение функции почек, напротив, уменьшает содержание кортизола в моче. Ложноотрицательный результат наблюдается уже при умеренном снижении клиренса креатинина до 60 мл/мин; далее содержание кортизола в моче линейно снижается по мере ухудшения функции почек . Кроме того, уровень кортизола в суточной моче выше у пациентов, принимающих карбамазепин, фенофибрат и синтетические глюкокортикоиды, а также препараты, которые изменяют активность фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (содержащие корень солодки, карбеноксолон) .
Малая проба с дексаметазоном
У здоровых людей дексаметазон подавляет секрецию АКТГ и, следовательно, кортизола. У пациентов с эндогенным гиперкортицизмом подавления АКТГ в ответ на низкую дозу дексаметазона обычно не происходит . Для повышения чувствительности теста точка разделения была снижена до 50 нмоль/л (уровень кортизола в крови после дексаметазона) , что позволяет добиться высокой чувствительности (более 95%) и приемлемой специфичности (80%) .
Проведение малой пробы с дексаметазоном; ограничения метода
Дексаметазон в дозе 1 мг пациент принимает между 23:00 и 24:00; уровень кортизола в сыворотке определяют на следующее утро между 8:00 и 9:00. Использование более высоких доз дексаметазона не улучшает диагностических возможностей теста . Нарушения всасывания и метаболизма дексаметазона могут ухудшать информативность теста. Препараты, повышающие активность цитохрома P4503A4, ускоряют метаболизм дексаметазона (фенобарбитал, фенитонин, карбамазепин, рифапентин, рифампецин, этосуксимид, пиоглитазон и др.). Препараты, подавляющие активность этого цитохрома (апрепитант, итраконазол, ритонавир, флуоксетин, дилтиазем, циметидин и др.), замедляют метаболизм дексаметазона . Тяжелая патология печени и почек также изменяет метаболизм дексаметазона и делает тест неинформативным. Кроме того, у женщин, использующих гормональные контрацептивы, имеют ложно-положительный результат малой пробы с дексаметазоном в 50% случаев из-за увеличения содержания белка, связывающего кортизол в сыворотке .
Таблица 1. Симптомы синдрома Кушинга (в порядке частоты встречаемости)
БК — наиболее распространенная причина неятрогенного СК (70%); оставшиеся 30% приходятся на случаи эктопической секреции АКТГ и надпочечниковое происхождение болезни (АКТГ-независимый СК).
Клиническая картина. Симптомы СК (см. табл. 1) могут, в зависимости от причины, развиваться остро или исподволь в течение нескольких лет.
Как правило, симптомы неспецифичны и включают сонливость, депрессию, увеличение веса, жажду, полиурию, слабость, легкость появления синяков и гирсутизм .
К классическим признакам СК у взрослых относятся «лунообразное» лицо (рис. 1), центральное ожирение (рис. 2), плетора лица, буйволиный горб, надключичные жировые подушечки и периферические отеки. У детей самым ранним признаком служит задержка роста; нормальная кривая роста фактически исключает СК .
 |
| Рисунок 2. Типичная конституция пациента с СК. Обратите внимание на центральное ожирение и относительно тонкие руки и ноги, что вызвано проксимальной миопатией |
Конечно, ожирение в общей практике встречается часто, и трудность состоит в том, чтобы отличить общее ожирение от центрального. Главным признаком является накопление жира в центральной части тела с одновременной его потерей на бедрах, ягодицах и руках. Атрофия поперечнополосатых мышц обусловливает внешний вид пациента, подобный «лимону на палочках».
Еще одним клиническим признаком СК служат истончение кожи и ломкость капилляров, приводящие к легкому и часто спонтанному образованию синяков. Таким больным присущи кожные инфекции, например отрубевидный лишай, молочница и онихомикоз, причем кожные повреждения заживают с трудом. Почти всегда можно обнаружить абдоминальные стрии, развивающиеся вторично за счет центрального ожирения (рис. 3).
Больные могут страдать от гирсутизма вследствие избыточного образования надпочечниковых андрогенов под воздействием повышенного АКТГ.
 |
| Рисунок 3. Стрии живота у мужчины с СК |
Метаболические изменения, вызываемые повышенным уровнем кортизола, приводят к развитию сахарного диабета, гипертензии и дислипидемии. С длительным повышением циркулирующего в крови кортизола связано также уменьшение минеральной плотности костей и остеопороз.
Биохимическое подтверждение. Важно исключить использование кортикостероидных препаратов и злоупотребление алкоголем («алкогольный псевдо-Кушинг»).
Применение стероидных ингаляторов (например, беклометазона в дозе 200 мкг каждые 6 часов в течение более чем трех месяцев) и других местных стероидных препаратов может приводить к значительному системному всасыванию и развитию клинических проявлений СК с подавлением гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси.
Если пациент не принимает подобных лекарств, первым шагом будет подтверждение избытка кортизола путем определения свободного кортизола мочи (СКМ) в двух суточных пробах .
Следующая задача — показать, что эндогенная секреция кортизола не подавлена экзогенными глюкокортикоидами. Для этого проводится ночная дексаметазоновая проба (ДП): в 11 часов вечера пациент принимает 1 мг дексаметазона, а на следующее утро между 8 и 9 часами берется проба крови на кортизол. СК предполагается в том случае, если уровень кортизола не упал ниже 50 нмоль/л. Однако вследствие низкой специфичности теста могут быть ложноположительные результаты.
Направление к специалисту. При подозрении на СК необходимо сразу же направить пациента к эндокринологу. После направления, как правило, дважды проводится определение СКМ и выполняется более специфическое исследование — проба с дексаметазоном в низкой дозе (ДПНД) . Пациент принимает по 0,5 мг дексаметазона восемь раз каждые 6 часов. Отсутствие падения кортизола ниже 50 нмоль/л в 9 часов утра по окончании ДПНД указывает на СК.
Определение СКМ дает нормальные результаты практически постоянно, если у пациента циклический СК (то есть активность заболевания нарастает и падает в течение недель или месяцев), поэтому данное исследование считается низкочувствительным. Более важная проба — ДПНД, и при обнаружении отклонений от нормы пациента следует направить на дальнейшее обследование.
Амбулаторные исследования включают изучение суточного ритма кортизола (рис. 5), дексаметазоновую пробу с высокой дозой (ДПВД, рис. 6) и определение кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ). Подтверждение гипофиз-зависимого заболевания основывается на заборе крови из нижнего каменистого синуса для определения в ней уровня АКТГ и последующего введения КРГ . Как правило, требуется визуализация: компьютерное сканирование надпочечников, чтобы дифференцировать надпочечниковое и АКТГ-зависимое состояние; МР-томография гипофиза (рис. 4); компьютерное сканирование грудной клетки и брюшной полости при подозрении на эктопическую секрецию АКТГ.
Лечение СК зависит от причины заболевания. Методом выбора при БК служит селективная транссфеноидальная микроаденомэктомия: излечения удается добиться в 80% случаев (эффективным лечение считается тогда, когда наличие кортизола через 24-48 часов после операции не обнаруживается) .
При успешном исходе операции по поводу БК пациенту понадобится заместительный курс гидрокортизона, пока не восстановится его собственная гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) функция. Как правило, достаточно 20 мг гидрокортизона утром и 10 мг — в 6 часов вечера.
В случае обнаружения аденомы надпочечников показана односторонняя адреналэктомия. Железа с другой стороны оказывается атрофичной (по принципу обратной связи) в результате длительного подавления секрецией АКТГ, поэтому пациенту также понадобится заместительная терапия гидрокортизоном вплоть до восстановления ГГН.
Эктопические АКТГ-секретирующие опухоли (например, карциноиды бронхов или тимуса) требуют удаления. После операции вновь проводится гидрокортизоновое прикрытие. Процесс включения ГГН может занять несколько месяцев. При отсутствии эффекта от операции проводят облучение гипофиза из внешнего источника (4500 Гр в 25 сериях).
Если есть противопоказания к проведению оперативного вмешательства, связанные непосредственно с СК, снизить уровень кортизола можно кетоконазолом (начиная с 200 мг). Дозы препаратов подбирают индивидуально, ориентируясь на средний уровень кортизола 200-300 нмоль/л.
После медикаментозного лечения пациент может успешно перенести операцию. При отказе от операции остается возможность длительного лечения кетоконазолом, проводящимся под наблюдением госпитального эндокринолога.
Двусторонняя адреналэктомия проводится только в самых тяжелых случаях, когда безуспешно испробованы все остальные методы. Она неизбежно приводит к необходимости пожизненной заместительной терапии кортикостероидами и минералокортикоидами.
Ведение больных с СК. Самая распространенная причина СК — ятрогенная, особенно если доза принимаемых внутрь стероидов превышает эквивалент 7,5 мг преднизолона у взрослых.
Для профилактики остеопороза пациентам, принимающим стероиды более шести месяцев, назначают бисфосфонаты.
Решение о снижении дозы стероида следует принимать, проконсультировавшись с соответствующим специалистом. Экзогенные стероиды, назначаемые коротким курсом (менее 6 недель), редко вызывают клинически значимую надпочечниковую супрессию, поэтому их можно резко отменять.