Моноклональные антитела типы применение и препараты

Прогресс в сфере биотехнологии и генной инженерии привел к созданию лекарственных препаратов на основе моноклональных антител (МАТ). Первый коммерческий препарат МАТ (Orthoclone ОКТ-З/Мурономаб CD-3) был одобрен для применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) в 1986 г. и предназначался для профилактики отторжения почки при трансплантации. Препарат представлял собой полностью мышиное антитело, поэтому обладал высокой иммуногенностью. Попадая в организм, препарат вызывал выработку человеческих антимышиных антител (human antimurine antibody — HAMA). При длительном применении HAMA-антитела нейтрализовывали действие мышиных антител. За более чем 30 лет с момента выхода первого препарата терапевтические моноклональные АТ претерпели эволюцию от мышиных к полностью человеческим, и сейчас продолжаются разработки по их совершенствованию и поиску новых мишеней. Общее количество препаратов, находящихся на той или иной ступени разработки в мире составляло более 570 по данным на 2018 год. Сегмент моноклональных антител занимает преобладающую часть рынка биофармацевтики, к тому же, имеет и самый большой темп роста. Внедрение препаратов данного класса позволило выйти на новый уровень в терапии широкого круга трудноизлечимых заболеваний.

Содержание

Что такое моноклональное антитело?

Моноклональное антитело — это белок (иммуноглобулин) с заданной (таргетной) специфичностью к определенному антигену, продуцируемый стабильной клеточной линией. Клетки клона полностью идентичны, а вырабатываемые ими МАТ обладают одинаковой структурой и свойствами.

Типы моноклональных антител

Первые антитела были полностью мышиными и не нашли широкого применения, поскольку вызывали иммунный ответ, быстро выводились из организма и теряли свое действие. Получение МАТ было основано на том, что мышам вводили антиген, в ответ на который В-лимфоциты начинали вырабатывать антитела. Поскольку В-лимфоциты не способны выживать вне организма хозяина, их гибридизировали с клетками злокачественной опухоли (множественной миеломы костного мозга или плазмоцитомы), которые хорошо культивируются и размножаются. Такие гибридные клетки или гибридомы наследовали от лимфоидных клеток способность продуцировать необходимое антитело, а от клеток опухоли способность к неограниченному размножению.

Рис.1 Основные этапы получения гибридомы (источник)

Мыши вводят специфический антиген, который вызывает продукцию антител против этого антигена. Селезенку мышей удаляют и гомогенизируют для получения суспензии клеток. Эта суспензия содержит B-клетки, которые продуцируют антитела против введенного антигена. Клетки селезенки затем смешивают с клетками миеломы, которые способны непрерывно расти в культуре, в них также отсутствует резервный путь синтеза нуклеотидов. Некоторые антитело­продуцирующие клетки селезенки и клетки миеломы сливаются, образуя гибридные клетки. Эти гибридные клетки теперь способны непрерывно расти в культуре и продуцировать антитела.

Смесь клеток помещают в селективную среду, которая позволяет расти только гибридным клеткам. Погибают неслившиеся миеломные клетки и В-лимфоциты. Гибридные клетки пролиферируют, образуя клон гибридом. Гибридомы проверяют на продукцию нужных антител. Выбранные гибридомы затем культивируют для получения больших количеств моноклональных антител.

В начале 90-х годов с помощью методов генной инженерии были получены химерные МАТ, в которых константные участки мышиных антител были заменены на соответствующие константные домены иммуноглобулинов человека. Иммуногенность химерных МАТ значительно ниже по сравнению с мышиными.

Следующим этапом стала разработка гуманизированных МАТ, которые на 90-95% состоят из человеческого иммуноглобулина. Мышиными в них остаются только гипервариабельные участки CDR (complementary-determining regions), ответственные за связывание АТ с антигеном. Появление новейших биотехнологий, в частности, метода «фагового дисплея», позволило полностью отказаться от использования мышей. Полностью человеческие МАТ обладают самой низкой иммуногенностью.

Рис. 2 Схема строения мышиных, химерных, гуманизированных и человеческих антител

Номенклатура МАТ

Названия препаратов моноклональных антител обычно заканчиваются суффиксом —маб. (от англ. «Monoclonal AntiBody»). Источник происхождения также закладывается в название. Основные окончания препаратов МАТ в зависимости от типа представлены в таблице. Могут встречаться также комбинации:

ксизу+маб — комбинация химерных и гуманизированных последовательностей

Иммуногенность Тип Доля последовательности, % INN окончание
Мышь Человек
с
н
и
ж
а
е
т
с
я
Мышиные 100 0 момаб
Химерные 33 67 ксимаб
Гуманизированные 5-10 90-95 зумаб
Человеческие 0 100 умаб

Пример: Трастузумаб — гуманизированное МАТ, применяемое при злокачественных опухолях молочной железы с гиперэкспрессией белка HER2.

Где применяются препараты МАТ?

Препараты на основе МАТ применяются для терапии хронических заболеваний с длительным, прогрессирующим течением. Более половины всех МАТ создано для иммунотерапии рака. Еще одна обширная сфера применения — аутоиммунные заболевания, особенно тяжелые формы, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз. Кроме этого, МАТ используются в аллергологии для лечения резистентных, тяжелых форм бронхиальной астмы, в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата, в терапии некоторых вирусных, хронических воспалительных и орфанных заболеваний (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, криопирин-ассоциированные периодические синдромы).

Каков принцип действия?

Моноклональные АТ обладают высокой специфичностью к определенным антигенам, что позволяет их использовать для прицельной (таргетной) терапии, связанных с ними заболеваний. Результатом действия АТ становится блокирование специфической мишени, играющей роль в патогенезе болезни, или выведение или нейтрализация патогена. МАТ блокируют провоспалительную активность цитокинов, тормозят процессы взаимодействия иммунокомпетнтных клеток и их активацию, элиминируют субпопуляции иммунных клеток, участвующих в воспалении.

Первые хорошо изученные и описанные клинические мишени:

— фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) задействован в системных аутоиммунных заболеваниях;

— провоспалительные цитокины (интерлейкины), участвующие в воспалительных аллергических и аутоиммунных реакциях;

— белок CD20 присутствующий на поверхности В-лимфоцитов, при В-клеточных лимфопролифативных заболеваниях;

— эпидермальный фактор роста (EGFR), повышенная экспрессия которого может наблюдаться при раковых заболеваниях;

— рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), гиперэкспрессия которого встречается при раке молочной железы.

При уточнении патогенеза заболеваний выявляются новые мишени для воздействия, а значит создаются новые лечебные МАТ. В настоящее время в России зарегистрировано более 40 наименований МАТ. Какие препараты зарегистрированы в России, для чего применяются и на какие мишени действуют смотрите в таблице .

Шах и МАТ опухолевым клеткам

В онкологии используются простые МАТ, воздействующие непосредственно на опухолеассоциированные антигены, и конъюгированные с противоопухолевыми агентами (цитостатиками, токсинами, радиоактивными частицами).

К простым МАТ относятся, например, авелумаб (мишень: лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD L1)) для лечения уротелиального рака, рака легкого, трижды негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы; даратумумаб (мишень: белок CD38) для лечения множественной миеломы. Простые МАТ по-разному воздействуют на опухоль:

— связываясь с соответствующим антигеном на опухолевых клетках, запускают естественные механизмы иммунного ответа организма, которые разрушают опухолевые клетки за счет цитотоксического действия.

— связываются с антигенами, обеспечивающими пролиферацию клеток или рост опухоли.

Из конъюгированных МАТ можно назвать трастузумаб эмтанзин (Кадсила) для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Препарат представляет собой конъюгат трастузумаба (антагонист рецепторов HER2) и ингибитора полимеризации тубулина (DM1). Соединяясь с рецепторами, препарат селективно доставляет цитостатик в опухолевые клетки. Таким же образом действует брентуксимаб ведотин (Адцетрис), конъюгат МАТ к CD30 и противоопухолевого агента монометилэуристатина Е, предназначенный для лечения ходжскинских и других 30+ лимфом.

Будущее МАТ

В последнее время созданы биспицефичные или поликлональные АТ, воздействующие более чем на одну мишень и значительно увеличивающие эффективность терапии. Так, препарат Абатацепт (Оренсия) для лечения ревматоидного артрита связывается одновременно с CD80 и CD86.

Fc-гибридные белки (фьюжн-белки, Fc-fusion protein) — химерные белки, полученные в результате трансляции гибридного гена («сшитого» из двух генов, изначально кодировавших разные белки). Наибольший коммерческий и клинический успех получили белковые препараты, включающие Fc-фрагмент молекулы антитела (чаще IgG).

Рис.3 Схема строения МАТ и Fc-гибридных белков

Fc-фрагмент обуславливает антителозависимую клеточную цитотоксичность и комплемент зависимую цитотоксичность гибридного белка. Конечным результатом гибридизации является пролонгирование терапевтического действия соединенной с Fc-участком молекулы и повышению клинической эффективности. В России зарегистрировано для применения три подобных вещества: Афлиберцепт, Этанерцепт, Ромиплостим.

Особенности и проблемы применения МАТ

Иммуногенность

Одной из самых важных проблем при терапии препаратами моноклональных АТ является их иммуногенность.

Таблица 2. Частота проявления иммуногенности препаратов МАТ у пациентов с различными заболеваниями

Препарат Тип МАТ Мишень Показания Частота развития
иммунного ответа
Мурономаб (ОКТЗ) Мышиные CD3 Отторжения 25%
Ритуксимаб (Мабтера) Химерные CD20 Неходжскинская лимфома 11%
Инфликсимаб (Ремикейд) Химерные TNFa РА, болезнь Крона 10-15%
Даклизумаб (Зенаракс) Гуманизированные IL-2R Реакция отторжения 14-34%
Трастузумаб (Герцептин) Гуманизированные Her2/neu Рак молочной железы
Панитумумаб (Вектибикс) Человеческие EGFR Колоректальный рак 4,6%
Голимумаб (Симпони) Человеческие TNFa РА, анкилозирующий спондилит 4%

Проявляться она может в виде инфузионных реакций, анафилаксии, снижении терапевтического действия лекарственного вещества. С применением МАТ связаны повышенные риски возникновения онкологических, вирусных заболеваний, поскольку МАТ вызывают подавление активности отдельных звеньев иммунитета.

Установлено, что при длительной терапии препаратами МАТ (ингибиторами ФНОα) может наблюдаться реактивация латентного туберкулезного процесса, развитие инфекционных процессов, фармакогенной волчанки, утяжеление симптоматики ишемической болезни сердца, повышенный риск возникновения лимфом.

Применение МАТ может привести к развитию вирус-индуцированного опухолевого процесса. Например, назначение препаратов МАТ, используемых после трансплантации органов, может на 50% увеличить риск развития лимфопролиферативных заболеваний, в первую очередь

В-лимфом. В 2009 г. в инструкции по применению препаратов, ингибирующих активность ФНОα, таких как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб, этанерцепт, внесена дополнительная информация о риске развития раковых заболеваний (в половине случаев — лимфомы) у детей и подростков, получающих указанные препараты для лечения ювенильного РА и болезни Крона. Основанием для внесения указанной информации явился анализ результатов пострегистрационных наблюдений и данные мета-анализа ранее проведенных клинических исследований.

МАТ могут индуцировать чрезмерное повышение активации иммунной системы. Возможно развитие каскада биологических реакций, сопровождающихся высвобождением цитокинов, клиническими проявлениями которого являются озноб, гриппоподобный синдром, миалгия и др., вплоть до «цитокинового шторма» (CRS), который характеризуется чрезмерным неконтролируемым высвобождением ряда цитокинов (интерлейкина-6, ФНОα, интерферона гамма и др.) При длительном применении препаратов МАТ за счет чрезмерной активации системы иммунитета в некоторых случаях возможно развитие аутоиммунных реакций.

Все МАТ представляют собой формы для инфузий или инъекций. Вводятся препраты, как правило, медленно, под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт выявления инфузионных реакций в условиях, позволяющих оказать неотложную помощь и реанимацию. Для предотвращения нежелательных реакций часто используется премедикация в виде антигистаминных, кортикостероидных препаратов. После инфузии пациент еще какое-то время должен находиться под наблюдением.

Отсутствие пероральных форм

МАТ представляют собой крупные молекулы, которые должны достигать цели в неизмененном виде, в большой концентрации. Этого можно добиться только с помощью парентеральных форм. Создание пероральной формы МАТ с сохранением его эффектиности — одна из задач в области разработок препаратов моноклональных антител.

Условия хранения и перевозки

Моноклональные антитела — это биологические препараты, требующие определенных условий хранения и обращения. Все препараты МАТ хранятся при температурном режиме 2-8 градусов. Запрещено их замораживать, а также встряхивать, многие МАТ следует оберегать от попадания света.

Стоимость МАТ

Это дорогие препараты. Хотя в развитых странах расходы на лечение моноклональными антителами покрываются государством, стоит признать, что терапия данными препаратами высокозатратна и не всегда доступна для пациентов. В России практически все препараты с МАТ входят в список ЖНВЛС. Большинство из них производится за рубежом. В России производством высокотехнологичных препаратов МАТ занимаются такие компании как Биокад, ГЕРОФАРМ, ГЕНЕРИУМ, ПСК Фарма, Р-Фарм.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела — это новейшее достижение медицины, которое применяется при лечении тяжелых заболеваний. Среди них злокачественные новообразования, аутоиммунные, системные, заболевания сердечно-сосудистой системы, некоторые инфекции и многое другое. Помимо этого, моноклональные антитела широко используются в диагностике, например, в иммуногистохимии, иммуноферментном анализе, проточной цитофлуориметрии и др. Таким образом, данная технология используется во многих отраслях современной медицины.

Человечество уже давно открыло для себя действие антител — особых молекул, которые вырабатываются клетками иммунной системы для распознавания чужеродных агентов — антигенов и их уничтожения. Антитела обладают специфичностью. Это значит, что они узнают только свой антиген, причем не просто антиген, а отдельный его фрагмент — детерминантную группу. В одном антигене может быть несколько таких детерминантных групп, и к ним будут образовываться разные антитела. Более того, к одной детерминанте может образовываться сразу несколько видов антител, которые могут отличаться по структуре, степени родства и прочности связывания. Таким образом, при введении антигена в организм образуется большое количество разных видов антител, направленных исключительно на один вид антигена. Это позволяет обеспечить адекватную иммунную защиту.

Антитела образуются специальными антителообразующими клетками. Причем каждый их вид образуется отдельной группой генетически однородных клеток — клонов. Чем больше необходимо видов антител, тем больше образуется клонов. Соответственно, антитела, которые вырабатываются одним клоном клеток называются моноклональными антителами.

Раньше для производства антител применялась иммунизация животных, после которой отбиралась их плазма и использовалась для приготовления отдельных препаратов — иммунных сывороток для борьбы с различными токсинами (дифтерия, столбняк), вирусами, ядами и др. Но бывают ситуации, когда нужно конкретное антитело, направленное на конкретную детерминанту антигена. Здесь уже обычной иммунизацией не обойтись. Требуются более прицельные технологии.

Способы получения моноклональных антител

Получение моноклональных антител — это сложный многоступенчатый процесс, который проходит следующие этапы:

  1. Иммунизация животных. Обычно используются мыши или крысы. Это нужно для того чтобы увеличить количество лимфобластов — клеток, продуцирующих нужные антитела и перевести эти клетки в активное состояние. После выделения из организма эти клетки не могут долго существовать в лабораторных условиях, они погибнут даже на питательных средах с содержанием ростовых факторов. Чтобы это предотвратить, их скрещивают со злокачественными миеломными клетками.
  2. Подготовка миеломных клеток. Параллельно с иммунизацией животных проводят подготовку опухолевых миеломных клеток. Они, во-первых, обладают способностью синтезировать моноклональные антитела, а во-вторых, обладают неограниченным жизненным потенциалом (они бессмертны и способны к бесконечному воспроизведению). Для того чтобы миеломные клетки не погибли вне организма, их культивируют на специальных средах с использованием факторов роста.
  3. Гибридизация (слияние) лимфобластов и миеломных клеток для образования гибридомы. Для этого клетки обрабатывают различными антителами, чтобы изменить строение их мембран и спровоцировать образование цитоплазматических контактов. При этом образуются разные типы клеток, имеющих двойной набор хромосом (дикарионы). Это могут быть дикарионы, образованные только лимфоцитами, или только миеломными клетками. Но для производства моноклональных антител нужны именно дикарионы, образованные лимфоцитом и миеломной клеткой — гибридные клетки.
  4. Отбор гибридных клеток. Для этого используют специальные растворы, которые позволяют выжить только лимфобластным и гибридомным дикарионам. Первые в скором времени погибают, т. к. не обладают возможностью безграничного деления, а гибридомные клетки остаются жизнеспособными.
  5. Реклонирование гибридомных клонов.
  6. Определение и отбор гибридом, продуцирующих моноклональные антитела. Обычно для этого используется иммуноферментный анализ.
  7. Массовое наращивание антител.
  8. Очистка полученных антител. Степень очистки будет определяться областью применения препарата. Если это диагностика, достаточно 70-95% степени чистоты. Если препарат предполагается использовать для иммунотерапии, требуется более высокая степень чистоты. Для очистки используется аффинная и ионообменная хроматография.
  9. Удаление оставшихся примесей и обеззараживание полученного препарата от вирусов и бактерий.

В настоящее время идет тенденция отказа в использовании антител животных для лечебных целей. Во-первых, они являются чужеродными агентами для организма и могут спровоцировать аллергические реакции, вплоть до анафилаксии, что напрямую угрожает жизни пациентов. Во-вторых, иммунная система человека, распознавая такие антитела как чужеродные, будет пытаться их инактивировать, что снизит эффективность противоопухолевого лечения. Получить человеческие моноклональные антитела вышеописанным методом не представляется возможным, ввиду следующих проблем:

  • Иммунизация человека различными антигенами неэтична.
  • Даже если получить иммунизированные лимфоциты человека, будут проблемы на этапе их слияния с клетками миеломы мыши — полученные гибридомы будут нестабильны.
  • Клеточные линии миеломы человека, которые можно было бы эффективно использовать в рамках биотехнологий для получения антител, пока получить не удалось.

В этой связи необходимо было искать новые технологии получения антител. Решением проблемы стали гибридные, гуманизированные и одноцепочечные антитела, производство которых подразумевало применение гибридомной технологии, кратко описанной выше, и технологии рекомбинантной ДНК.

  • Гибридное или химерное антитело — это антитело, в котором его константный домен заменен на иммуноглобулин человека. Получаются они посредством технологии рекомбинантной ДНК, когда удаляется фрагмент мышиной ДНК, отвечающей за синтез константного домена и меняют его на фрагмент человеческой ДНК. Таким образом, в антителе в качестве константного домена, который обладает иммуногенными и эффекторными свойствами, будет человеческий белок, что позволит организму воспринимать его «за своего», а вариабельный домен, который специфически взаимодействует с антигеном, останется мышиным. Все вместе это позволит сохранить специфичность и уменьшить аллергенность и иммуногенность применяемого препарата.
  • Гуманизированное антитело содержит еще меньше мышиного белка за счет только антигенсвязывающих гипервариабельных участков вариабельного домена. Это еще больше снижает вероятность осложнений со стороны иммунной системы.
  • Одноцепочечное антитело представляет собой минимальный фрагмент антитела, который еще в состоянии хорошо связаться с антигеном и оказать свое действие. Он не содержит константного домена вообще.

Механизм действия моноклоналных антител

Моноклональные антитела широко используются в лечении заболеваний, у которых в патогенезе замешан иммунный компонент. С их помощью лечат псориаз, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Большие перспективы эти технологии получили и в онкологии в рамках таргетной терапии. При этом, их эффект основан на различных механизмах, которые рассмотрены ниже.

Изменение клеточных сигналов

В качестве примера изменения клеточных сигналов можно привести рецепторы факторов роста. Некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности большое количество рецепторов к факторам роста, активирующим каскад реакций, направленный на усиление размножения клетки. Чем больше таких рецепторов, тем активнее протекает этот процесс. Если блокировать рецептор с помощью моноклонального антитела, он не сможет связаться с лигандом (фактором роста), и соответственно каскад этих реакций не будет запущен. Клетка не будет так активно размножаться и в конце концов погибнет.

Комплемент-зависимая цитотоксичность

Этот механизм реализуется следующим образом. Антитело связывается с антигеном, находящимся на поверхности злокачественной клетки, что приводит к активации многоэтапной системы комплемента (механизма иммунного ответа). Конечным этапом этих реакций является образование особого белка С 9, который перфорирует клеточную мембрану раковой клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.

Усиление цитотоксического воздействия иммунных клеток

Моноклональные антитела могут стимулировать иммунные клетки, например, макрофаги. Они будут распознавать клетки злокачественных опухолей и «пожирать» их, тем самым уничтожая их.

Развитие адаптивного иммунитета

Одной из причин, по которой становится возможным образование и развитие злокачественной опухоли в организме, является то, что иммунная система человека не распознает такие клетки как чужеродные. Моноклональные антитела дают возможность иммунитету «познакомиться» с раком и делает его доступным для связывания и последующего уничтожения. Таким образом, организм получает возможность самостоятельно бороться с опухолью.

Препараты с моноклональными антителами

Препараты на основе моноклональных антител уже два десятилетия входят в протоколы противоопухолевого лечения некоторых злокачественных новообразований. В 2008 году ВОЗ были приняты рекомендации относительно непатентованных названий таких препаратов:

  1. Их название должно заканчиваться на маб, от английского monoclonal antibody.
  2. Для указания источника получения моноклонального антитела должны использоваться следующие подосновы:
    • -аксо — гибридное антитело.
    • -о — мышиное антитело.
    • -кси — химерное антитело.
    • -у — человеческое антитело.

В настоящее время используется два вида противоопухолевых моноклональных антител:

  • Неконъюгированные антитела — они оказывают непосредственное действие на процессы, которые приводят к гибели злокачественной клетки.
  • Конъюгированные антитела — они связаны (конъюгированы) с токсинами или изотопами. Токсины и изотопы обладают уничтожающим действием на злокачественные клетки, а антитело обеспечивает их прицельную доставку к клеткам-мишеням.

Применение неконъюгированных антител

Эти препараты используются чаще всего. Их целью является определенный рецептор на поверхности злокачественной клетки.

К этому типу препаратов относится ритуксимаб — первое моноклональное антитело, которое было одобрено для применения в клинической практике. Его используют для лечения CD20+ В-клеточных лимфом. Рецептор CD20 есть на В-лимфоцитах, как здоровых, так и опухолевых, но он отсутствует на других тканях и клетках, в том числе на стволовых. Поэтому при воздействии ритуксимаба хоть и погибает популяция В-лимфоцитов, но потом она восстанавливается за счет нетронутых стволовых клеток. Причем восстанавливаются именно здоровые клетки.

Неконъюгированные антитела могут помечать злокачественные клетки и делать их видимыми для иммунной системы. Таким способом работает алемтузумаб, который связывается с CD52+ лимфоцитами и привлекает к ним внимание иммунитета.

Также к неконъюгированным моноклональным антителам относятся ингибиторы рецепторов факторов роста. Факторы роста — это специальные молекулы, которые запускают деление клетки. Для того чтобы запустить этот процесс, фактор должен связаться со специальным рецептором, расположенным на мембране клетки, что приведет к каскаду соответствующих реакций. Такие рецепторы есть и у здоровых клеток, и у злокачественных, но у злокачественных их может быть очень много, что позволяет таким клеткам делиться быстрее. Блокирование рецепторов с помощью антител приводит к нарушению этого процесса деления и клетки уже не могут бесконтрольно размножаться. К таким препаратам относится трастузумаб, цетуксимаб и др.

К неконъюгированным антителам относятся и ингибиторы ангиогенеза — образования кровеносных сосудов. Ангиогенез очень важен для злокачественных опухолей, чтобы получать большее количество кислорода и питательных элементов, поэтому опухоли инциируют его образование с помощью специальных химических сигналов. Моноклональные антитела либо блокируют передачу этих сигналов, либо разрушают уже созданную внутри опухоли сосудистую сеть. Это приводит к нарушению ее питания и остановке роста. К группе этих препаратов относится рамуцирумаб, бевацизумаб и др.

Применение конъюгированных антител

Конъюгированные моноклональные антитела связывают с цитотоксическими или радиотоксическими веществами, что позволяет прицельно воздействовать разрушающим агентом на злокачественные клетки. В качестве примера такого препарата можно привести ибритумомаб (Зевалин), в котором моноклональное антитело против CD20 (как мы помним, это маркер В-лимфоцитов) соединено с радиоактивным изотопом — иттрием-90. Препарат применяется для лечения В-клеточных лимфом. В качестве другого препарата можно привести Кадсилу — препарат, в котором антитело трастузумаб конъюгировано с ингибитором микротрубочек DM1, оказывающим цитотоксический эффект. Применяют его для лечения рака молочной железы.

Проблемы при использовании моноклональных антител

Несмотря на, казалось бы, огромные перспективы в лечении онкологических больных, применение моноклональных антител не является панацеей и тоже имеет ряд проблем:

  • Препараты на основе моноклональных антител биологически и биохимически нестабильны. Особенно это касается конъюгированных антител. Это требует особых условий производства, хранения и транспортировки.
  • Антитела плохо проникают внутрь опухоли.
  • Они могут вызывать иммунный ответ против себя, что блокирует их действие. У 75% пациентов, которым вводились мышиные антитела, наблюдалось образование нейтрализующих антител, что снижало эффективность лечения.
  • Препараты на основе моноклональных антител оказывают токсическое действие. Конечно, оно не такое выраженное как у цитостатиков, но в ряде случаев токсичность настолько высокая, что требует отмены препарата.
  • Наиболее важным моментом является высокая специфичность моноклональных антител и высокая гетерогенность опухолевых клеток. Не все раковые клетки имеют молекулы мишени, на которые направлено действие препарата. Соответственно, они ускользают от его действия и остаются нетронутыми. Постепенно масса этих клеток накапливается и опухоль становится резистентной к данному методу лечения.

Чтобы улучшить результаты лечения, разрабатываются новые виды моноклональных антител. Одним из вариантов являются биспецифические антитела, которые направлены сразу на две молекулярные мишени, например, блинатумомаб — препарат, направленный сразу на две клеточные мишени В-лимфоцита — CD 19 и CD22. Он повышает узнаваемость злокачественных клеток даже после их трансформации в другие виды лейкоза.

В любом случае моноклональные антитела — это новое и высокоперспективное направление в современной онкологии. Разработка современных, более совершенных технологий помогает решать имеющиеся проблемы и делает лечение пациентов эффективнее и безопаснее.

БЕВАЦИЗУМАБ (BEVACIZUMAB) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются и нейтрализуют биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.

Фармакокинетика

В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).

Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного 125 I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.

Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.

Показания активного вещества БЕВАЦИЗУМАБ

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10 Показание
C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C48 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины
C50 Злокачественное новообразование молочной железы
C56 Злокачественное новообразование яичника
C57.0 Злокачественное новообразование фаллопиевой трубы
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
C71 Злокачественное новообразование головного мозга

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе, перфорация ЖКТ, непроходимость тонкого отдела кишечника, желудочно-кишечные расстройства, запор, стоматит, кровотечение из прямой кишки.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, тромбоэмболия (артериальная), тромбоз глубоких вен, кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ; артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, ишемический инсульт, обморок, сонливость, головная боль, расстройства вкуса, головная боль, летаргия, гипертензивная энцефалопатия (вплоть до летального исхода), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, ринит, диспноэ, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация носовой перегородки.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, анорексия.

Дерматологические реакции: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи.

Со стороны организма в целом: часто — утомляемость или астения, сепсис, абсцессы, инфекции, боль, лихорадка.

Прочие: расстройства зрения, миастения.

Противопоказания к применению

Метастатическое поражение ЦНС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бевацизумабу, к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Особые указания

С осторожностью следует применять при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; у пациентов в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; на фоне заживления ран; кровотечении/кровохарканье; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб способен нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления. Лечение бевацизумабом также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб можно применять только у пациентов с предварительно компенсированной артериальной гипертензией и под контролем АД.

У пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием бевацизумаба необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

Бевацизумаб следует отменить при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии требуется осторожность при необходимости применения бевацизумаба.

При применении бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

При указаниях в анамнезе на кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) не следует применять бевацизумаб. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии на фоне лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов требуется особая осторожность.

При возникновении артериальной или венозной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

В случае развития обратимой поздней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного применения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая терапия препаратами, обладающими кардиотоксичностью. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшие терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию бевацизумабом при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене бевацизумаба решается индивидуально.

При применении бевацизумаба в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Лекарственное взаимодействие

При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Vidal group

На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта, а также в маркетинговых активностях.
Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies. Ok