Синдром Жильбера — симптомы и лечение

Автор статьи

Мария Игоревна Прохина

Врач-пульмонолог, аллерголог-иммунолог

Задать вопрос

Врач-пульманолог, аллерголог-иммунолог. Стаж: 38 лет. Образование: в 1982 году окончила лечебный факультет Рязанского медицинского института им. И.П. Павлова, там же в 1983 году — интернатуру.

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Жильбера — это генетический пигментный гепатоз с аутосомно-доминантным типом наследования, протекающий с повышением уровня неконъюгированного (свободного) билирубина, чаще проявляющееся в период полового созревания и характеризующийся доброкачественным течением [1] .

Синонимы названия болезни: простая семейная холемия, конституциональная или идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха.

По распространённости данное заболевание встречается не менее, чем у 5 % населения, в соотношении мужчин и женщин — 4:. Впервые заболевание описал французский терапевт Августин Жильбер в 1901 году.

Чаще синдром Жильбера проявляется в период полового созревания и характеризуется доброкачественным течением. Основным проявлением этого синдрома является желтуха.

К провоцирующим факторам проявления синдрома можно отнести:

• голодание или переедание;
• жирную пищу;
• некоторые лекарственные средства;
• алкоголь;
• инфекции (грипп, ОРЗ, вирусный гепатит);
• физические и психические перегрузки;
• травмы и оперативные вмешательства.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы синдрома Жильбера

Некоторые специалисты трактуют синдром Жильбера не как болезнь, а как физиологическую особенность организма.

Читтайте также:5 лучших продуктов для восстановления сил после COVID-19

До периода полового созревания данный синдром может протекать бессимптомно. Позже (после 11 лет) возникает характерная триада признаков:

• желтуха различной степени выраженности;
• ксантелазмы век (жёлтые папулы);
• периодичность появления симптомов [1] .

Желтуха чаще всего проявляется иктеричностью (желтушностью) склер, матовой желтушностью кожных покровов (особенно лица), иногда частичным поражением стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника.

Заболевание нередко сочетается с генерализованной дисплазией (неправильным развитием) соединительной ткани.

Усиление желтухи может наблюдаться после перенесения инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приёма ряда лекарственных препаратов (в частности, антибиотиков), голодания и рвоты.

Клиническими проявлениями заболевания общего характера могут быть:

• слабость;
• недомогание;
• подавленность;
• плохой сон;
• снижение концентрации внимания.

В отношении ЖКТ синдром Жильбера проявляется снижением аппетита, изменением привкуса во рту (горечь, металлический привкус), реже возникает отрыжка, тяжесть в области правого подреберья, иногда наблюдается боль ноющего характера и плохая переносимость лекарственных препаратов.

При ухудшении течения синдрома Жильбера и существенном повышении токсичной (свободной) фракции билирубина может появляться скрытый гемолиз, усиливая при этом гипербилирубинемию и добавляя в клиническую картину системный зуд.

Патогенез синдрома Жильбера

В норме свободный билирубин появляется в крови преимущественно (в 80-85 % случаев) при разрушении эритроцитов, в частности комплекса ГЕМ, входящего в структуру гемоглобина. Это происходит в клетках макрофагической системы, особенно активно в селезёнке и купферовских клетках печени. Остальная часть билирубина образуется из разрушения других гемсодержащих белков (к примеру, цитохрома P-450).

Читтайте также:5 ошибок при лечении сухого и влажного кашля

У взрослого человека в сутки образуется приблизительно от 200 мг до 350 мг свободного билирубина. Такой билирубин слаборастворим в воде, но при этом хорошо растворяется в жирах, поэтому он может взаимодействовать с фосфолипидами («жирами») клеточных мембран, особенно головного мозга, чем можно объяснить его высокую токсичность, в частности токсичное влияние на нервную систему.

Первично после разрушения комплекса ГЕМ в плазме билирубин появляется в неконъюгированной (свободной или несвязанной) форме и транспортируется с кровью при помощи белков альбуминов. Свободный билирубин не может проникнуть через почечный барьер за счёт сцепления с белком альбумином, поэтому сохраняется в крови.

В печени несвязанный билирубин переходит на поверхность гепатоцитов. С целью снижения токсичности и выведения в клетках печени свободного билирубина при помощи фермента УДФГТ1*1 он связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный (прямой или связанный) билирубин. Конъюгированный билирубин хорошо растворим в воде, он является менее токсичным для организма и в дальнейшем легко выводится через кишечник с желчью.

При синдроме Жильбера связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой снижается до 30% от нормы, тогда как концентрация прямого билирубина в желчи увеличивается.

В основе синдрома Жильбера лежит генетический дефект — наличие на промонторном участке A(TA)6TAA гена, кодирующего фермент УДФГТ1*1, дополнительного динуклеотида ТА. Это становится причиной образования дефектного участка А(ТА)7ТАА. Удлинение промонторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, в связи с чем уменьшается количество и качество синтезируемого фермента УДФГТ1, который участвует в процессе связывания свободного билирубина с глюкуроновой кислотой, преобразуя токсичный свободный билирубин в нетоксичный связанный.

Вторым механизмом развития синдрома Жильбера является нарушение захвата билирубина микросомами сосудистого полюса клетки печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой, которая доставляет свободный билирубин к микросомам клеток печени.

В конечном итоге вышеперечисленные патологические процессы приводят к увеличению содержания свободного (несвязанного) билирубина в плазме, что обуславливает клинические проявления заболевания [6] .

Классификация и стадии развития синдрома Жильбера

Общепринятой классификации синдрома Жильбера не существует, однако условно можно разделить генотипы синдрома по полиморфизму.

Норма у детей

У детей раннего возраста есть особенности в показателях билирубина, связанные с работой печени по переработке фетального гемоглобина. Они указаны в таблице.

Билирубин: таблица норма по возрасту

Возраст младенцаПоказатели общего билирубина

Непрямой билирубин не должен превышать 5 мкмоль/л, остальное – это прямая фракция билирубина.

Когда назначается исследование уровня билирубина

Есть целый ряд показаний, при наличии которых проводится исследование сыворотки крови с определением всех фракций билирубина. Можно выделить следующие поводы:

• Клинические признаки поражений ткани печени, проблемы с желчевыделительными путями. Это темная пенистая моча, желтуха, светлый стул, кожный зуд, болезненность или ощущение распирания под правыми нижними ребрами.
• Обследование новорожденных детей, у которых физиологическая желтуха длится более 1-2 недель. У здорового ребенка желтушность кожи нарастает к 3-4 суткам и затем постепенно уходит к 10-14 дню.
• Подозрение на гемолиз эритроцитов при врожденных или приобретенных анемиях, отравлениях. При гемолизе происходит разрушение эритроцитов внутри сосудов с выходом гемоглобина в кровь и его трансформацией в билирубин.
• Обследование пациентов, которые систематически злоупотребляют алкогольными напитками. Под злоупотреблением подразумевается прием более 2 порций алкоголя в день (1 порция – это 20 г спирта в пересчете на напиток).
• Контроль за состоянием печени у пациентов, которые принимают лекарственные препараты, у которых есть гепатотоксическое или гемолитическое побочное действие. Обычно эффект проявляется по мере приема препарата (накопительное действие).
• Оценка состояния печени у пациентов, которым поставлен диагноз вирусного гепатита. Это могут быть тип А или В, С, дельта и другие.
• Контроль за состоянием человека при наличии у него серьезных проблем с органом. Это такие диагнозы как холецистит, желчнокаменная болезнь, гепатиты различного типа, фиброз/цирроз печени, жировой гепатоз.

Кроме того, обследование на печеночные пигменты назначается в рамках диспансеризации, для комплексной оценки состояния организма.

Повышенный уровень

Если по каким-то причинам уровень билирубина в крови повышается, он не обезвреживается должным образом, происходит его трансформация в биливердин – окисленный продукт. Его повышение в крови и ткани провоцирует желтушность кожных покровов и слизистых. Цвет может быть от лимонно-желтого, оранжевого до почти оливкового. Это определяется соотношением прямой и непрямой фракции.

Почему повышается уровень билирубина? Причин несколько – это:

• сокращение срока жизни эритроцитов, что ведет к их ускоренному распаду и выходу избытка гемоглобина;
• нарушение обменных процессов, которые необходимы для полноценного метаболизма билирубина;
• снижение скорости поглощения билирубина клетками печени;
• торможение процесса выделения пигмента в желчь;
• затруднение оттока образовавшейся в печени желчи из-за камней, опухоли, стриктур желчных ходов.

Чаще всего уровень билирубина повышается при желчнокаменной болезни, циррозе, гепатитах и опухолевых поражениях. Гипербилирубинемию могут вызвать паразиты, токсины, анемия, прием некоторых лекарств.

В зависимости от соотношения фракций, которые повышены при патологии, можно определить причины патологии. Если страдает общий билирубин – это проблемы самой печени. При повышении непрямой фракции страдает процесс разрушения эритроцитов (есть гемолиз). При высоком уровне прямого – затруднен отток желчи по желчным ходам.

Симптомы повышения билирубина

По степени тяжести патологии разделяют на основании клинической картины и уровня билирубина. Повышение до 85 мкмоль/л с относительно незначительными проявлениями типично для легкой формы патологии. Среднюю тяжесть ставят при уровне до 170 мкмоль/л, все что выше – это тяжелые патологии, поскольку билирубин оказывает токсическое воздействие.

Со стороны печени могут выявляться:

• тяжесть, распирание, боль в правом боку, под ребрами;
• потемнение мочи (цвет темного пива) с пеной;
• изменение кала – до светло-желтого и бесцветного;
• неприятные ощущения в животе после еды отрыжка, вздутие;
• слабость, апатия, головокружение;
• повышение температуры тела (при гепатитах).

Если причиной проблем стало нарушение оттока желчи из печени и пузыря, возможны желтизна кожи и склер, сильный кожный зуд, боль в правом боку под ребрами, запор или понос, сильный метеоризм, осветление кала и темная моча.

При проблемах со стороны эритроцитов и их усиленном разрушении возникает анемия, темнеет стул при обычной окраске мочи, образуются синяки по телу на фоне бледности кожи, возможен зуд, который усиливается во сне и при нагревании кожи.

Болезнь Жильбера: лечение

Синдром Жильбера не является поводом для назначения какого-либо специфического лечения. Рекомендуется полноценное, калорийное питание с достаточным содержанием жиров. Запрещается употребление алкоголя, следует избегать эмоциональных и физических перегрузок, приема лекарственных препаратов, способных индуцировать желтуху.При частых эпизодах гипербилирубиномии для лечения больных с синдромом Жильбера применяют фенобарбитал, который назначают по 0,05-0,1 г 2-3 раза в день в течение 1-2 недели. Обычно через 7-10 дней уровень билирубина в крови снижается до нормы.

Распространённость синдрома Жильбера

Французский врач Августин Жильбер первым обратил внимание на необычное состояние у некоторых молодых пациентов. Время от времени у них развивалась желтуха, которая затем самостоятельно проходила. Жильбер описал эту болезнь в 1901 году. Так синдром получил своё название.

Симптомы заболевания проявляются в возрасте от 7 до 30 лет, но чаще всего болезнь диагностируют у подростков — из-за изменения гормонального фона.

Причина развития синдрома Жильбера

При синдроме Жильбера в крови периодически повышается уровень билирубина — жёлтого пигмента, который образуется при распаде «состарившихся» красных кровяных клеток — эритроцитов.

Обмен билирубина

Каждый день синтезируется около 350 мг этого пигмента. В своей исходной форме, которую называют непрямой, билирубин не растворяется в воде, а значит, не может быть выведен из организма с калом или мочой. Непрямой билирубин токсичен: он может проникать в клетки, нарушая их работу, и накапливаться в тканях, окрашивая их в жёлтый цвет.

В норме печень «обезвреживает» непрямой билирубин. Пигмент попадает туда с током крови и под действием ферментов изменяется: связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в прямой билирубин.

В этой форме билирубин способен растворяться в воде. Он поступает в жёлчный пузырь, затем в тонкий кишечник, откуда и выводится с калом. С мочой также выходит небольшое количество билирубина. В итоге в крови его остаётся совсем немного.

Мутация в гене UGTA

При синдроме Жильбера концентрация билирубина в крови повышается за счёт его непрямой фракции — развивается гипербилирубинемия.

Это происходит из-за мутации в гене UGTA. Он отвечает за выработку одного из печёночных ферментов — уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы , или УДФГТ . У пациентов с синдромом Жильбера этого фермента в клетках печени примерно на 40% меньше, чем бывает обычно. Из-за недостатка фермента обмен билирубина замедляется, а количество непрямой, «вредной», фракции пигмента увеличивается, что и придаёт белкам глаз и коже характерную жёлтую «окраску».

Замедление обмена билирубина особенно сильно проявляется на фоне стрессовых факторов: избыточных физических нагрузок, обезвоживания, болезней.

Выявить изменение гена, влияющего на обмен билирубина, поможет специальное лабораторное исследование.

Симптомы синдрома Жильбера

• изменение цвета кожи,склер,слизистых оболочек (их пожелтение);
• быстрая утомляемость;
• общая слабость;
• нарушения сна;
• ухудшение аппетита;
• отрыжка горьким;
• тошнота, рвота.

Если Вы обнаружили у себя схожие симптомы, незамедлительно обратитесь к врачу. Легче предупредить болезнь, чем бороться с последствиями.

Диагностика синдрома Жильбера

Синдром Жильбера зачастую выявляют случайно при назначении биохимического анализа крови. Если результат анализа показывает повышение уровня общего и непрямого билирубина, врач может заподозрить синдром Жильбера. Подтвердить диагноз возможно с помощью дополнительных биохимических исследований и генетического исследования крови, выявляющего мутации в гене UGTA.